[ad_1]

یافتن داروهایی که می توانند سلولهای سرطانی را از بین ببرند در حالی که بافت طبیعی را دست نخورده باقی می گذارند ، یک تحقیقات مقدس در مورد سرطان است. در دو مقاله جدید ، محققان دانشگاه سانفرانسیسکو و دانشگاه پرینستون استراتژی های دیگری را برای حل این مشکل با درمان های سلول “هوشمند” ارائه کرده اند – داروهای زنده که بی اثر می مانند ، مگر اینکه با ترکیب پروتئین هایی که فقط ظاهر می شوند ، ایجاد شوند در سلولهای سرطانی

جنبه های بیولوژیکی این رویکرد عمومی برای چندین سال در آزمایشگاه دکتر وندل لیم و همکارانش در طرح طراحی سلول UCSF و مرکز ایمونولوژی مصنوعی ، تحت حمایت موسسه ملی سرطان مورد مطالعه قرار گرفته است. اما کار جدید با ترکیب مهندسی پیشرفته سلول درمانی با روش های پیشرفته محاسباتی ، ابعاد جدید و قدرتمندی به این کار می افزاید.

برای مقاله ای که در 23 سپتامبر سال 2020 در سیستم های سلول منتشر شد ، اعضای آزمایشگاه لیم با تیم تحقیقاتی دانشمند کامپیوتر دکتر اولگا جی Troyanskaya از م Instituteسسه ژنومیک تلفیقی پرینستون و م Instituteسسه Flatiron سیمون پیوستند. این تیم با استفاده از روش یادگیری ماشین ، پایگاه داده های عظیم هزاران پروتئین موجود در سلول های سرطانی و طبیعی را مورد تجزیه و تحلیل قرار داد. آنها سپس میلیون ها ترکیب پروتئینی ممکن را با هم ترکیب کردند تا کاتالوگ ترکیبی را که می تواند برای هدف قرار دادن دقیق سلولهای سرطانی مورد استفاده قرار گیرد ، در حالی که سلولهای طبیعی را تنها می گذارد ، تهیه کنند.

در مقاله دیگری که در علوم پایه در تاریخ 27 نوامبر 2020. لیم و همکارانش نشان دادند که چگونه می توان از این داده های پروتئینی محاسبه شده برای تحریک طراحی سلول های درمانی موثر و بسیار انتخابی برای سرطان استفاده کرد.

لیم ، همچنین استاد و رئیس داروسازی سلولی و مولکولی و عضو مرکز جامع سرطان خانواده هلن دلر ، گفت: در حال حاضر ، بیشتر درمان های سرطان ، از جمله درمان های سلولی ، “مسدود کردن این” یا “کشتن آن” نامیده می شود. UCSF “ما می خواهیم تفاوت و ظرافت تصمیماتی را که سلول درمانی می گیرد افزایش دهیم.”

طی دهه گذشته ، سلولهای T گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) به عنوان یک روش قدرتمند برای درمان سرطان ، مورد توجه قرار گرفته اند. در سلول درمانی CAR T ، سلولهای سیستم ایمنی بدن از خون بیمار گرفته می شود و در آزمایشگاه دستکاری می شود تا یک گیرنده خاص را نشان دهد که یک مارکر یا آنتی ژن بسیار خاص را روی سلولهای سرطانی تشخیص می دهد.

در حالی که دانشمندان نشان داده اند سلول های CAR T می توانند در سرطان های خون مانند سرطان خون و لنفوم کاملاً م effectiveثر و قابل درمان باشند ، اما تاکنون این روش در تومورهای جامد مانند سرطان پستان ، ریه یا کبد به خوبی کار نکرده است. سلولهای موجود در این سرطانهای جامد اغلب دارای آنتی ژنهایی با سلولهای طبیعی هستند كه در بافتهای دیگر یافت می شوند و این خطر را دارد كه سلولهای T CAR با هدف قرار دادن اندامهای سالم اثرات غیر هدف داشته باشند. همچنین ، تومورهای جامد اغلب یک ریز محیط سرکوبگر ایجاد می کنند که کارایی سلولهای T CAR را محدود می کند.

از نظر لیم ، سلولها مشابه رایانه های مولکولی هستند که می توانند محیط خود را حس کرده و سپس این اطلاعات را برای تصمیم گیری ادغام کنند. وی گفت: از آنجا كه تومورهای جامد از سرطان خون پیچیده تر هستند ، “شما باید یك محصول پیچیده تر بسازید” برای مقابله با آنها.

در مطالعه Cell Systems – به سرپرستی دکتر روت داننفلسر ، دانشجوی سابق تیم Troyanskaya در تیم پرینستون و دکتر Gregory Allen ، یک همکار بالینی در آزمایشگاه لیم – محققان پایگاه های اطلاعاتی عمومی را برای بررسی مشخصات بیان ژن های بیشتر بررسی کردند از 2300 ژن در سلولهای طبیعی و توموری برای دیدن اینکه چه آنتی ژن هایی می توانند به تمایز یکدیگر کمک کنند. محققان از تکنیک های یادگیری ماشین استفاده کردند تا به بازدیدهای احتمالی فکر کنند و ببینند که آنتی ژن ها با هم گروه شده اند.

براساس این تجزیه و تحلیل بیان ژن ، لیم ، ترویانكایا و همكارانش منطق بولی را برای تركیبات آنتی ژنیك اعمال كردند تا مشخص كنند كه آیا می توانند به طور قابل توجهی روش سلولهای T را در شناسایی تومورها بهبود دهند در حالی كه از بافت طبیعی چشم پوشی می كنند یا خیر. به عنوان مثال ، با استفاده از Boolean AND ، OR ، یا NOT ، سلولهای تومور را می توان با استفاده از نشانگرهای “A” یا “B” ، اما نه “C” ، از بافت طبیعی تشخیص داد ، جایی که “C” آنتی ژنی است که فقط در حالت طبیعی یافت می شود بافت.

برای برنامه ریزی این دستورالعمل ها در سلول های T ، آنها از سیستمی موسوم به synNotch ، یک حسگر مولکولی قابل تنظیم که به زیست شناسان مصنوعی اجازه می دهد برنامه نویسی سلول را تصفیه کنند ، استفاده کردند. synNotch در سال 2016 در آزمایشگاهی در لیم توسعه یافته است ، گیرنده ای است که می تواند برای شناسایی بی شماری آنتی ژن های هدف طراحی شود. پاسخ خروجی synNotch همچنین می تواند طوری برنامه ریزی شود که سلول پس از شناسایی آنتی ژن ، یکی از مجموعه پاسخ ها را اجرا کند.

این تیم برای نشان دادن قدرت بالقوه داده های خود ، از synNotch برای برنامه ریزی سلول های T برای از بین بردن سلول های سرطانی کلیه ، که بیانگر ترکیبی منحصر به فرد از آنتی ژن ها به نام CD70 و AXL است ، استفاده کردند. اگرچه CD70 در سلولهای ایمنی سالم و AXL در سلولهای سالم ریه یافت می شود ، سلولهای T با پورتال منطقی syNNotch I ساخته شده فقط سلولهای سرطانی را از بین می برند و سلولهای سالم را از بین می برند.

Troyanskaya گفت: “زمینه تجزیه و تحلیل داده های بزرگ در مورد سرطان و رشته مهندسی سلول در چند سال گذشته منفجر شده است ، اما این پیشرفت ترکیبی نبوده است.” “توانایی های محاسباتی سلول های درمانی ، همراه با رویکردهای یادگیری ماشین ، امکان استفاده کارآمد از داده های غنی ژنتیکی و پروتئومی غنی در مورد سرطان را فراهم می کند.”

کاری که در جدید توضیح داده شده است علوم پایه مقاله ای به سرپرستی دانشمند سابق UCSF ، جاسپر ویلیامز ، نشان می دهد که چگونه می توان چندین گیرنده syNNotch را با گل مروارید و ایجاد چندین زنجیره تشخیص پیچیده سرطان مرتبط دانست. از آنجا که synNotch می تواند بیان ژن های انتخاب شده را در یک حالت plug-and-play فعال کند ، می توان این م componentsلفه ها را به روش های مختلف برای ایجاد طرح هایی با عملکردهای مختلف Boolean پیوند داد ، این امکان را به شما می دهد که سلولهای بیمار را به درستی تشخیص دهید و مجموعه ای از پاسخ ها را در صورت وجود سلول ها شناسایی شده اند.

وی گفت: “این کار اساساً یک کتاب راهنمای مهندسی سلول است که نقشه هایی در مورد نحوه ساختن طبقات مختلف سلولهای T درمانی به ما ارائه می دهد که تقریباً هر نوع مدل آنتی ژنی ترکیبی را که می تواند روی سلول سرطانی وجود داشته باشد ، تشخیص می دهد.” لیم

به عنوان مثال ، یک گیرنده synNotch می تواند طوری طراحی شود که وقتی سلول آنتی ژن A را تشخیص می دهد ، سلول یک synNotch دوم ایجاد می کند که B را تشخیص می دهد ، که به نوبه خود می تواند بیانگر CAR باشد ، آنتی ژن C را تشخیص می دهد. نتیجه سلول T است که نیاز به حضور دارد از هر سه آنتی ژن ایجاد کننده قتل. در مثال دیگر ، اگر سلول T با آنتی ژنی موجود در بافتهای طبیعی مواجه شود اما در سرطان وجود ندارد ، می توان یک گیرنده syNNotch با عملکرد NO را برای از بین رفتن سلول T برنامه ریزی کرد ، سلولهای طبیعی را از حمله و سمیت احتمالی در امان نگه دارد. اثرات

که در علوم پایه کاغذ با استفاده از پیکربندی های پیچیده synNotch مانند این ، لیم و همکارانش نشان داده اند که می توانند سلول های حامل مارکرهای ترکیبی مختلف ملانوم و سرطان پستان را به طور انتخابی از بین ببرند. بعلاوه ، وقتی سلولهای T مجهز به syNNotch به موشهای حامل دو تومور مشابه با ترکیبات آنتی ژنی متفاوت تزریق می شوند ، سلولهای T به طور کارآمد و دقیق توموری را که برای شناسایی و اجرای قابل اعتماد برنامه سلول ایجاد شده توسط دانشمندان طراحی شده اند ، پیدا می کنند.

گروه Lim اکنون در حال بررسی چگونگی استفاده از این زنجیره ها در سلولهای CAR T برای درمان گلیوبلاستوما ، نوعی حالت تهاجمی سرطان مغز است که تقریباً همیشه در درمان های معمول کشنده است.

لیم گفت: “شما فقط به دنبال یک هدف جادویی نیستید. شما سعی دارید از همه داده ها استفاده کنید.” “ما باید تمام داده های موجود در مورد سرطان را بخوانیم تا علائم ترکیبی سرطان را بی چون و چرا پیدا کنیم. اگر بتوانیم این کار را انجام دهیم ، این می تواند از سلول های هوشمندتری که واقعاً از پیچیدگی محاسباتی زیست شناسی استفاده می کنند و تأثیر واقعی در مبارزه با سرطان دارند شروع کند. “

###

نویسندگان: علاوه بر لیم ، نویسندگان علوم پایه مقاله ای در UCSF شامل جاسپر ز. ویلیامز ، گرگ ام. آلن ، دیوان شاه ، ایگال اس استرین ، کی اچ کیم ، ویویان پی گارسیا ، گاوین ای شاوی ، وی یو و کول تی رویبال است. کریستینا پوئگ-ساوت ، جنیفر چوی و آنتونی ریباس از UCLA به آنها پیوستند. برای نویسندگان مطالعه Cell Systems ، به مقاله اصلی مراجعه کنید.

تأمین مالی: کار گزارش شده در علوم پایه بودجه اصلی توسط م Instسسات ملی بهداشت (P50GM081879، R01 CA196277) و انستیتوی پزشکی هوارد هیوز تأمین می شود. برای منابع مالی کار گزارش شده در Cell Systems ، به مقاله اصلی مراجعه کنید.

افشای: لیم ، رویبال ، ویلیامز ، آلن و شاه مخترع اختراع ثبت شده مربوط به کار گزارش شده در هستند علوم پایه. لیم ، رویبال و ویلیامز برای پروانه های اختراع دارای مجوز از آزمایشگاه های Cell Design ، که هم اکنون بخشی از علوم Gilead است ، حق مجوز دریافت می کنند. لیم در هیئت مشاوره علمی برای درمان آلوژنیک است. رویبال یکی از بنیانگذاران آرسنال Biosciences است و ویلیامز در حال حاضر کارمند آرسنال است. برای اطلاعیه های مربوط به کار گزارش شده در Cell Systems ، به مقاله اصلی مراجعه کنید.

برای UCSF: دانشگاه کالیفرنیا ، سانفرانسیسکو (UCSF) منحصراً بر علوم بهداشتی متمرکز شده و به ارتقا health سلامت جهانی از طریق تحقیقات پیشرفته پزشکی ، آموزش آموزش عالی در علوم زندگی و حرفه های مراقبت های بهداشتی و تعالی در مراقبت از بیمار اختصاص یافته است. . UCSF Health ، که به عنوان مرکز اصلی پزشکی دانشگاهی UCSF عمل می کند ، شامل بالاترین رتبه بندی بیمارستان های تخصصی و سایر برنامه های بالینی است و در سراسر منطقه خلیج فارس وابسته است. در ucsf.edu بیشتر بیاموزید یا برگه اطلاعات ما را ببینید.

UCSF را دنبال کنید

ucsf.edu | Facebook.com/ucsf | YouTube.com/ucsf

[ad_2]

منبع: kolah-news.ir