[ad_1]

برای دانشمندان که امیدوارند از تکنیک قدرتمند جدیدی برای از بین بردن آنزیمهای سلولی موسوم به کیناز استفاده کنند ، این انتخاب می تواند کمی طاقت فرسا باشد. حدود 514 پروتئین کیناز مختلف در سلولهای انسانی کار می کنند که 2.5٪ از کل ژنوم انسان را نشان می دهد. دانستن اینکه کدام یک از آنها تجزیه می شود و کدام یک از مولکول های دارویی می تواند تجزیه را به بهترین وجه انجام دهد ، می تواند توسعه درمان های کیناز را برای سرطان و سایر بیماری ها تسریع کند.

در مقاله جدیدی در مجله قفسمحققان در انستیتوی سرطان دانا-فاربر تقریباً 200 مورد از این نوع كینازها را راهنمایی می كنند ، اولین نقشه جامع برای دانشمندان شاغل در این زمینه كه انتظار می رود تأثیر زیادی در درمان سرطان داشته باشد. این نقشه که به صورت آنلاین در دسترس عموم قرار دارد ، به محققان در طراحی مولکول هایی کمک خواهد کرد که کینازهای خاص را برای تخریب هدف قرار می دهند. چنین مولکولی می تواند به عنوان مدل دارویی موثرتر از بسیاری از درمان های هدفمند سرطان امروزی باشد.

کینازها ، که نقشی اساسی در تنظیم فعالیت پروتئینهای سلولی دارند ، اهداف اصلی داروهای سرطانی هستند ، زیرا در شکل غیر طبیعی آنها می توانند تکثیر سلولهای تومور را تحریک کنند. مولکول های دارویی مورد نظر به این کینازها متصل شده و مانع از عمل آنها می شوند ، رشد سلولهای تومور را کند می کنند و یا باعث مرگ آنها می شوند. با این حال ، غالباً ، سلولهای تومور موفق می شوند بر این مشکل غلبه کرده و رشد خود را از سر بگیرند و در برابر داروهایی که زمانی علیه آنها م onceثر بودند ، مقاوم شوند.

دانشمندان برای غلبه بر این مشکل – و حمله به کینازهایی که از داروهای هدفمند استاندارد فرار کرده اند – تکنیک هایی را ایجاد کرده اند که به جای اتصال ساده به کینازهای مزاحم ، آنها را از بین می برد. این روش که به عنوان تجزیه هدفمند پروتئین (TPD) شناخته می شود ، از مکانیسم داخلی سلول برای تجزیه و از بین بردن پروتئین های مصرف شده یا نشت شده استفاده می کند. از مولکولهای ساخته شده به ویژه تجزیه کننده به عنوان حداقل وسایل اتصال استفاده می کند. یک طرف تجزیه کننده به یک کیناز خاص متصل می شود. طرف دیگر به آنزیمی معروف به E3 ubiquitin ligase متصل می شود. لیگاز با پروتئین یوبی کویتین ، کیناز را که پروتئازوم را به خود جلب می کند ، برچسب گذاری می کند ، ساختاری که تجزیه می شود و کیناز را از بین می برد.

دکتر اریک فیشر ، نویسنده اصلی تحقیق ، از دانش دانا-فاربر می گوید ، مزایای TPD نسبت به روشهای درمانی استاندارد بسیار زیاد است. وی گفت: تجزیه كننده ها در حال برنامه ریزی مجدد سازوكار تجزیه پروتئین های سلولی هستند. وی افزود: “آنها به طور كلی سیستم دفع زباله را رها می كنند تا عمدا پروتئین مورد نظر را بشكنند. آنها فضای درمانی كاملاً متفاوتی را ایجاد می كنند: لازم نیست به یك بازدارنده متصل شوید كه به محل فعال پروتئین متصل می شود. شما تمام پروتئین را از بین می برید.”

در حالی که TPD وعده های زیادی را به عنوان درمان سرطان نشان داده است ، س questionsالات زیادی در مورد چگونگی ساخت موثرترین مواد تجزیه کننده و اینکه کدام کینازها بیشتر در معرض ابتلا به آنها هستند باقی مانده است. فیشر گفت: “از آنجا که این یک رشته جدید است ، فرضیه های مختلفی وجود دارد که چرا یک تخریب کننده از دیگری کارآمدتر است.” “با ایجاد یک مجموعه جامع از داده ها ، ما می توانیم برخی از اصول استخراج کننده ها را استخراج کنیم و توسعه آنها را بهینه کنیم.”

برای ایجاد مجموعه داده ، فیشر و همکارانش کتابخانه بزرگی از تجزیه کننده ها ایجاد کردند که هر یک از آنها می تواند به کینازهای مختلف متصل شود. آنها پانلی از رده های سلولی را که بیانگر نزدیک به 500 پروتئین کیناز است پردازش کردند و از طیف سنجی جرمی استفاده کردند تا ببینند کدام کینازها تجزیه شده اند. آنها حدود 200 مورد را كه به شدت تخریب شده بودند ، شناسایی كردند و یافته های خود را در یك پایگاه داده جستجوی آنلاین محققان قرار دادند.

فیشر گفت: “محققی كه به یك كیناز خاص به عنوان یك هدف بالقوه برای درمان تجزیه علاقمند است ، باید بداند كه اولاً آیا می تواند توسط ماده تجزیه کننده هدف قرار گیرد یا ثانیا ، چه نوع تجزیه کننده ای ممکن است بهترین عملکرد را داشته باشد.” “او می تواند از پایگاه داده ما استفاده کند تا بفهمد آیا کیناز تجزیه پذیر است و چه مولکولی می تواند به این هدف دست یابد. این به محققان نقش اصلی را در تولید مولکول های خود می دهد.”

این مطالعه دو درس ارائه می دهد که ممکن است چنین محققانی بی فایده باشد. اول ، برخی اظهار داشتند كه موثرترین تجزیه كننده ها آنهایی هستند كه بیشترین میل را دارند – كه بیشترین اتصال را به كیناز دارند. معلوم شد که چنین نیست. فیشر می گوید: “مجموعه داده ها نشان می دهد که چسباننده با بالاترین میل معمولاً بهترین داربست برای یک دستگاه تجزیه نیست ، عوامل دیگر مهم هستند.” وی ادامه می دهد که نظریه های دیگر ادعا می کنند که “شما به یک تشکیل بسیار پیچیده و قوی بین لیگاز و کیناز هدف نیاز دارید”. “ما هیچ مدرکی دال بر این که این مسئله معمولاً باشد ، پیدا نکردیم.”

وی ادامه می دهد: “ما متقاعد شده ایم که این کار نه تنها از کشف و توسعه تجزیه کننده های جدید کیناز پشتیبانی می کند ، بلکه برنامه ای را نیز برای ارزیابی تخریب هدفمند در کل خانواده های ژن ارائه می دهد تا درک ما از TPD در پروتئین ها گسترش یابد. از کینازها “

###

این مطالعه توسط دکتر کاترین دونووان و دکتر فلور فرگوسن از دانا-فاربر تألیف شده است. نویسندگان ارشد و مرتبط با این موارد عبارتند از: دکتر ناتانائیل گری ، نوشته دانا فاربر و دکتر تائبو سیم ، از انستیتوی علم و فناوری کره ، دانشگاه کره و کالج پزشکی دانشگاه یونسی. نویسندگان مشترک Jonathan Bushman، Nicholas Eleutheri، Hong Ye، Dr. Xiaoshi Liu، Denis Dobrovolsky، Dr. Baishan Jiang، Dr. Jinhua Wang، Mingfeng Hao، Dr. Inchul Yu، Mingsing Ten، Dr. Yankee Liang، جان هچر ، ژنگنیان لی ، دکترا ، برایان گروندیکه ، واانی هو ، مایکل آگیوس ، دکترا ، ایرنه غبریال ، دکتر ، میشل ما ، جیانوی چه ، دکترا ، سارا سارا بورلاج ، دکترا ، لی تان ، دکترا ، توسط دانا فاربر ، آکادمی چین علوم ، شانگهای ، چین و دانشگاه آکادمی علوم چین ، پکن ؛ ترزا مانز از دانشگاه دانا-فاربر و سار ، زاربروکن ، آلمان ؛ دبابراتا بونیا از انستیتوی فناوری کره ، سئول ، جمهوری کره ؛ دکتر سندیپ سنگوپتا از انستیتوی علم و فناوری کره و کالج دانشگاه یونسی ، سئول ؛ SeongShick Ryu و Injae Shin ، PhD ، از دانشگاه کره ؛ و یونجو نام و هانا چو از دانشگاه کره و کالج پزشکی دانشگاه یونسی.

[ad_2]

منبع: kolah-news.ir